脑梗死溶栓问题 [复制链接]

1、从卒中患者溶栓结束到溶栓后24h给予阿司匹林这一段时间存在一个治疗空白，此外，若溶栓期间症状加重阿司匹林能否提前使用？对于上述两个问题，目前并没有准确答案。年《柳叶刀》杂志发表的一项研究试图解决这个问题。Lancet，,/p>

该研究入选了例急性缺血性卒中患者，一组给予rt-PA＋阿司匹林mg（溶栓后90min）治疗；一组仅给予rt-PA治疗；两组均在溶栓24h给予阿司匹林。主要终点事件是预后良好，发病后3月改良的Rankin量表（mRS）0-2分。两组患者预后良好率分别是54.0%和57.2%，无统计学意义，加用阿司匹林组患者症状性脑出血发生率高于标准治疗组。这项研究表明早期应用阿司匹林不改变发病3个月后的预后，且增加症状性颅内出血风险。因此，这项研究结果并没有改变当前指南，即建议阿替普酶溶栓治疗后24小时候开始抗血小板治疗。

2、一个小型回顾性研究表明，当发生急性颈内动脉（ICA）闭塞时，静脉溶栓治疗可作为首选。这一研究结论发表于新一期的《美国医学会》(JAMA)杂志。在13例使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的患者中，7例患者在3个月时功能预后良好；与之相比，在8例使用血管内治疗的患者中，只有1例患者预后较好。使用rtPA治疗的患者良好功能预后的预测指标包括良好的侧支远端的血流以及24小时内的症状恢复。研究者称颈内动脉闭塞的患者占了6小时内发生的急性颈内动脉供血区卒中患者的1/4，其与大面积梗死相关，并且出现预后不好的几率增加3倍。但这些患者的最适宜的治疗方法现在并不明确，至少部分原因是由于之前的研究并没有很好地将这部分患者区别开来。此外，一些研究者支持采用血管内治疗的方法。为了解决这个问题，研究者分析了在梅欧诊所治疗的21例急性颈内动脉闭塞患者的预后。患者的平均年龄为67岁，平均NIHSS评分为13分。3/4的患者有高血压，76％有高脂血症，29％有心房颤动，24％有冠状动脉疾病，38％患者吸烟。由大动脉闭塞所致的卒中占62％，心源性栓塞占33%，动脉夹层占5％。在13例最初实施静脉溶栓治疗的患者中，有3个进行了补救性的血管内治疗，成功了2例，且预后良好。6例实施溶栓患者早期功能恢复较好（NIHSS评分降低4分以上）。而对于最开始就实施血管内治疗的患者，1例患者在早期功能恢复，且3个月时功能状态良好。2例患者死亡，5例在3个月时没有获得功能独立。12例患者同时存在串联颅内动脉闭塞，其中10例为大脑中动脉，2例为大脑中动脉合并颈内动脉末段。对于这些患者，采用静脉溶栓治疗的良好功能预后的比例为40%多，高于采用血管内治疗患者（14%）。对此，研究者解释，“在我们的研究中，串联病变的患者开始就采取静脉tPA溶栓治疗会获得良好预后，也许是因为全身溶栓治疗能够通过侧支循环到达闭塞的远端血管，保证其末段血流的灌注。”6例患者有较好的侧支远端血流，其中4例患者可能是由于吸烟相关性低氧所致的代偿性侧支循环较好。好的侧支循环尽在那些非心源性栓塞的患者中存在。研究者说，“这是因为，心脏栓子突然堵塞远端血流，导致血流的急性中断，而来不及形成侧支循环”。研究者最终的结论是对于急性颈内动脉闭塞的患者，如果在适合的时间窗内，静脉溶栓治疗是有效的方法，但需要进一步研究明确那些患者对于血管内治疗来说效果更好。该研究的缺陷是样本量偏小，且是单中心研究。我们期待更大规模的进一步研究。

问：有些患者是晨起起床后发现缺血性卒中的症状，对于这部分患者如何准确评估患者发病时间？这些患者应不应该溶栓？

答：这种情况称之为“wake-upstroke”，即“醒后卒中”。严格来说，这样的患者时间窗的判断也是要看其最后看起来正常的时间。如果患者晚上十点睡觉，早上六点起床发现卒中症状，那么时间窗应为8小时；那么肯定是超过了溶栓时间窗，在这种情况下如果不进行溶栓是完全可以的；如果其半夜3点起来过一次，那么时间窗应该为3小时。

然而，对于醒后卒中的患者，是可以选择性进行溶栓治疗的。首先，可以采用多模式核磁或CT对患者进行评估，看患者是否存在缺血半暗带，如果存在半暗带是可以进行溶栓治疗的；如果无法进行CT或核磁灌注成像的情况下，可以对比核磁DWI成像和Flair/T2成像，如果DWI存在高信号，但Flair/T2上并未发现明显高信号，说明发病时间尚短，可以进行溶栓；另外有一种办法是根据核磁DWI成像和临床症状进行判断，如果患者临床症状很重，NIHSS评分很高，但DWI成像显示只有局灶性病灶，不足以完全解释患者临床症状的时候，可推测患者存在比较大面积的半暗带，在这种情况下也是可以进行溶栓治疗的。医院不能行DWI检查，需尽快将患者转运医院进行治疗。

问：哪些患者容易发生溶栓后出血，患者血压是否会影响溶栓后出血的发生？

答：在我们临床实践过程中确实也发现一些因素影响患者溶栓后出血的发生，首先是血糖偏高的患者容易发生出血转化；其次是血压太高的患者，另外还有既往多次发生脑卒中的患者也容易发生溶栓后出血。我们曾经遇到过一例患者入院时血压很高，将血压降至/mmHg后进行溶栓，溶栓的过程中出现躁动，血压升高，尽管后来我们使用了降压药物使其血压降至平稳，患者最后也还是出现了出血。因此，血压的控制对于溶栓患者还是十分重要的。

问：对于NIHSS评分偏低的患者，尤其是小于3分的患者，是否可行溶栓治疗？如何评估这种情况下溶栓患者的风险和获益？如果当患者症状轻微时未行溶栓治疗，患者后来并且加重，医生是否要承担责任？

答：年美国AHA/ASA缺血性卒中急性期治疗指南中指出，快速缓解和小卒中的患者可行溶栓治疗。在此之前的指南对于小卒中和快速缓解的卒中患者是不推荐溶栓治疗的，但随着后来发表的证据越来越多，发现38%的这种患者在随后的病程进展中会加重，并且发现这种患者溶栓出血的风险极低，基本在1%以下。因此，基于此种患者溶栓出血风险低，而其加重的风险极高，因此在临床上完全可以溶栓。此种患者如果症状加重，可能就已经超出溶栓时间窗了，或者尽管还在溶栓时间窗内，但却存在很高的溶栓出血的风险。因此，我个人主张小卒中的患者早期应该溶栓，阻止病情进展。

问：如何选择心源性卒中患者溶栓后抗凝药物，如华法林，低分子肝素以及新型口服抗凝药等？应用的剂量和时间如何？

答：心源性卒中的患者是可以溶栓的，因为从既往大型的溶栓研究来看各个亚组的患者，包括心源性卒中的患者溶栓都是可以获益的。对于心源性卒中患者溶栓治疗后的处理，一般来说，如果心源性卒中患者梗死面积比较大，那么不能马上用抗凝治疗，只能采用抗血小板治疗，因其此时抗凝出血风险很大。何时采用抗凝治疗，指南没有明确规定，一般来说需要等到患者症状稳定，水肿消失以后再开始规范的华法林抗凝治疗。如果患者梗死面积很小，或者溶栓后患者症状完全缓解，溶栓24小时以后就可以启动抗凝的二级预防。此时患者的出血风险较小，及时抗凝治疗可以防止心源性栓塞。在早期抗血小板治疗时，是否可加用低分子肝素，有些研究是可以的。低分子肝素相对安全，出血风险很小。

问：陈旧性脑梗是否为溶栓的相对禁忌症？陈旧性脑梗如何定义，是看临床症状还是核磁表现呢？有没有时间界限？

答：如果患者既往有过脑梗死的发生，一般来说3个月以后就可以称之为“陈旧性脑梗死”。既往有陈旧性脑梗死的患者3小时之内也不是溶栓禁忌症，是完全可以溶的，只是在3-4.5小时之内，如果患者合并糖尿病，则为溶栓的相对禁忌症。

问：对于溶栓之前就已经服用阿司匹林或服用双联抗血小板治疗的患者，是否会影响其治疗？

答：溶栓前已服用抗栓药物的患者也不是溶栓治疗的禁忌症。如果患者既往使用过抗凝药物的患者，溶栓前要检查凝血功能，看INR的值，如果INR1.7的患者在3小时内是不能溶栓的。如果患者发病时间在3-4.5小时内，不论INR值为多少，只要既往服用过抗凝药物的患者均为溶栓禁忌症。但需要注意既往使用过抗血小板药物的患者溶栓后出血风险相对较高，需要和患者家属交代清楚。研究表明既往使用抗血小板药物是溶栓出血的风险因素之一，但并不是禁忌症。

溶栓后再出血对于溶栓后再出血的治疗，目前没有特别的干预推荐对有无症状性颅内出血或全身出血的急性缺血性卒中患者的处理建议。在溶栓后突发神经功能恶化的患者中，应怀疑脑出血，尤其是在rt-PA溶栓治疗的第一个24小时以内，复查影像学。目前还没有确切的证据或明确的指南对溶栓后出血患者的处理，缺乏溶栓治疗相关的出血并发症的管理研究。AHA/ASA建议用凝血因子和血小板。输注包含凝血因子VIII和血小板（6-8单位）的冷沉淀物，迅速纠正全身纤溶状态。建议对脑叶出血30ml和表面内1cm的血块可以行手术治疗。

动脉再闭塞临床前研究显示，再灌注后平均77min出现首次rtPA治疗的血管再闭塞。动脉再闭塞是临床上IVrt-PA治疗的一个重大的潜在的并发症，一个公认的临床恶化和预后不良原因。NINDS研究显示13%的患者在溶栓开始改善后有早期临床恶化，影像证实无ICH发生，这表明可能发生了血管再闭塞。早期神经功能恶化与临床改善的患者相比，动脉再闭塞率分别为75%和22%，IVrtPA治疗后2h内通过TCD可以检测到早期再闭塞，高达12%的患者会发生早期再闭塞。卒中的严重程度、同侧颅内颈动脉严重病变以及高度狭窄都可能会影响溶栓患者动脉再闭塞。

临床目前尚没有很好地研究措施以防止再闭塞，可以使用实时TCD监测，对识别再闭塞风险的患者可能会有所帮助。早期识别到再闭塞的患者，可以选择动脉内治疗、机械取栓、甚至多模式方式挽救可以治疗的患者。也有研究显示溶栓成功后对立即再闭塞的患者用IV阿昔单抗治疗，或者采用肝素或抗血小板药物可以防止。

继发血栓形成患者血栓溶解变小后，可能出现远端小血管闭塞，导致继发血栓形成，这也是溶栓之后常见的并发症之一。动物实验显示，14%的大鼠会发生继发再栓塞，临床研究显示大动脉血栓溶解后，患者仍有远端血管多发栓塞的症状。特别是心源性卒中患者，尤其需要注意，溶栓之后出现脱落的小栓子可能会流向远端动脉，甚至可能出现心梗。

血管神经性水肿血管神经性水肿也是卒中溶栓治疗常见并发症之一，尽管动物实验没有相关报道，临床研究显示发生率约为1-5%。大部分患者临床表现比较轻微，是短暂的，但严重的口舌水肿可能会堵塞气道、危及生命，需紧急切开。可以采用CT判定水肿是出血引发还是神经源性的。临床上发现使用ACEI药物以及额叶岛叶皮质梗死的患者容易发生血管神经性水肿，因为t-PA产生的血栓蛋白溶酶可刺激激肽原酶释放缓激肽，ACEI可降低缓激肽代谢，导致缓激肽在血管内的聚集，诱发神经源性水肿。

对于血管神经性水肿的患者，首先要中断输液治疗，考虑使用抗组胺、皮质类固醇药物，对于喘鸣的患者，需使用气管插管。

再灌注损伤溶栓血管再通，血流恢复，氧气、营养物质增加，会产生再灌注损伤，引起自由基产生、血脑屏障破坏以及脑水肿。t-PA本身也可通过蛋白水解酶作用上调MMP9水平，恶化脑水肿，影响神经血管单元。临床上约有28%患者发生脑水肿，10%的患者为严重脑水肿。意识评分较高，脑动脉高密度征或出现早期梗死征像以及时间窗延误的患者更容易出现脑水肿。

脑水肿影响3个月预后，年轻人发生脑水肿较老年人的危害更大。对于脑水肿治疗，严重者可采用减压手术治疗。

其他动物实验发现rtpa与生理盐水相比会增加脑损伤，与rtpa的神经毒性有关；rt-PA可以透过血脑屏障，诱导神经毒性发生；临床也有学者研究表明血脑屏障的破坏是由于rt-PA的治疗。

动物实验很少有证据表明t-PA可以引起癫痫；临床研究表明t-PA引起癫痫发作，独立于血管再通和脑出血的因素。t-PA溶栓导致癫痫的机制与t-PA多效性有关。

总结t-PA治疗脑卒中是有效的，但会产生一些并发症，最常见的是脑出血，其他包括再灌注损伤、血管神经性水肿、继发栓塞、神经毒性、癫痫发作等。临床医生应了解这些并发症，使用时应评估疗效和并发症，合理选择病人。

议题6轻型或病情很快好转的患者、TIA患者，溶栓吗？观点一“无论TIA还是小卒中，均应使用ABCD2评分+DWI”

樊东升教授指出，短暂性脑缺血发作（TIA）新概念是此问题的关键。近年来，TIA定义先后2次被修订，目前认为，有组织学改变即属脑梗死范畴，尽管患者病情恢复很快。按照新版TIA中国专家共识建议，医院（可行影像学评估）可明确是TIA还是脑梗死，但对不具备影像医院，如将时间概念消除，TIA应如何诊断？这很可能造成临床实践的混乱。

美国国立卒中学会（NSA）在TIA处理建议中提到，须通过ABCD2评分+弥散加权成像（DWI）检查对TIA患者进行分层，对于DWI阳性或ABCD2评分＞3分的TIA患者，因其发生脑梗死概率很高，须急诊处理，必要时可考虑溶栓。对于ABCD2评分＜3分的患者，发生脑梗死概率很低，不建议住院治疗，亦谈不上溶栓。上述建议仍基于时间概念，对于病情恢复很快的患者，究竟是TIA还是脑梗死，鉴别较困难。个人认为，不管是TIA还是小卒中，均应使用ABCD2评分和DWI检查进行综合评定。医院可能无法进行DWI检查，ABCD2评分显得更加重要。

其实，TIA患者是否接受溶栓治疗关键并非安全性问题，而在于其效价比。如果是ABCD2评分＜3分的TIA患者，收住院接受溶栓治疗可能浪费医疗资源，而评分3分以上者如未及时接受溶栓而最终转为脑梗死，可能后续花费更大。因此，对于评分＜3分的患者，应避免过度医疗，但对于评分＞3分的患者，可酌情考虑溶栓治疗。

观点二“大血管评估非常重要”

毕齐教授指出，症状轻微（发病时症状较轻，即小卒中）和发病时症状较重、后又突然好转，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分低于5分的患者，基本属于不推荐溶栓治疗的范畴。但不幸的是，对此类患者不予溶栓治疗，之后病情几乎均有加重。尤其是之前症状较重、后续好转者，如不予溶栓，若干小时后患者症状再次加重，此时已丧失溶栓机会。

毕教授认为，在此过程中，大血管评估非常重要。尽管患者临床症状有缓解，但影像学检查（MRA或TCD）提示大血管仍有梗阻，可考虑予更积极的溶栓治疗。反之，对症状迅速缓解、影像学检查提示大血管完全通畅者，可不溶栓。

另外，在发病急性期或超早期，TIA定义应有所淡化，此时重在评价其是缺血还是出血，评估是否符合溶栓条件更为重要。TIA患者如就诊时症状已缓解，可考虑不进行溶栓治疗；如症状持续1h不缓解，可考虑溶栓。TIA患者接受溶栓治疗后，出血概率远低于脑梗死患者。

观点三“尚存争议，值得探讨与