栓子源不明的栓塞性卒中病因和二级预防 [复制链接]

（综述节选）

明确卒中病因并针对病因进行治疗对于预防复发具有重要意义。然而,部分患者经过临床常规检查后仍然无法明确病因,称之为隐源性卒中(CS),其约占所有缺血性卒中的35%,该比例在年轻患者中可能更高。随着医疗检查技术的发展以及对缺血性卒中发病机制的深入研究,有明确的证据表明大部分CS为栓塞性,故提出了栓子源不明的栓塞性卒中(embolicstrokeofundeterminedsource,ESUS)的概念。

ESUS是一种复发率较高的CS亚型,但病因隐匿而易被临床医师忽略。现就目前研究较多的ESUS病因和二级预防做一综述。

1.亚临床心房颤动

15%～25%的缺血性卒中与临床心房颤动有关,可能是由于左心耳血栓形成所致。其中,约15%的缺血性卒中患者发病前已明确心房颤动诊断,5%的患者在卒中单元心脏监护中新近诊断为心房颤动。

此外,还有相当一部分患者可能发生无症状阵发性心房颤动,其发作时间持续数秒至数天不等,故呈隐匿性。有研究显示,即使在2年监测期间仅发现一次持续1h的心房颤动发作,缺血性卒中风险也会倍增。隐匿性心房颤动可能是ESUS最主要的潜在原因,但因其发作时间短暂,常规心电图及24h动态心电图监测不易发现。随着长时程心电监测设备的应用,CS患者的心房颤动检出率明显增高。

对于有明确心房颤动史的缺血性卒中患者,已证实抗凝治疗是最有效的卒中二级预防方法。然而,存在隐匿性心房颤动的ESUS患者是否应进行抗凝治疗尚不完全确定。虽然心房颤动负荷有助于权衡抗凝治疗的风险效益,但启动抗凝治疗的阈值尚未达成共识。Christensen等认为,当心房颤动负荷为1～4h/d时可给予抗凝治疗；Bridge和Thijs建议在出血风险高和心房颤动负荷低的患者中使用间歇性抗凝治疗,并给予持续可靠的监测。

2.卵圆孔未闭(PFO)

卵圆孔是胎儿时期的生理性血流通道,多于2岁前在正常肺循环建立后自然闭合,如3岁后仍未闭合则称为PFO,其在普通人群中的发生率为20%～26%。在60岁以下的CS患者中,约半数存在PFO。反常性栓塞是PFO引起缺血性卒中的可能机制,它是指来源于静脉系统或右心房的栓子通过PFO进入动脉系统而引起栓塞。

对于存在PFO的CS患者,卒中二级预防治疗选择包括抗血小板、抗凝和PFO封堵术,需根据现有试验结果结合患者实际情况采取个体化的预防措施。WARSS的一项亚组研究纳入例接受经食管超声心动图检查的CS患者,其中98例存在PFO,例未发现PFO,随访2年发现两组患者的复发缺血性卒中或死亡发生率无显著性差异；此外,接受华法林或阿司匹林治疗的PFO患者复发缺血性卒中或死亡发生率亦无显著性差异。Li等的汇总分析显示,PFO封堵术与药物治疗在预防复发性卒中方面无显著性差异。

由于PFO封堵术是一种侵袭性操作,其并发症包括心脏穿孔、心包填塞、空气栓塞、心律失常及由操作设备或植入装置所导致的栓塞,而且尚无确凿证据显示PFO封堵或口服抗凝治疗在预防PFO引起的卒中方面优于抗血小板治疗,故《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》指出:对于合并PFO的CS,如存在大量右向左分流、明确有深部静脉血栓形成或使用抗血小板或抗凝治疗后仍有复发者,推荐PFO介入封堵治疗。

3.主动脉弓粥样硬化斑块(AAA)

升主动脉及主动脉弓近端易损斑块脱落后可到达颅内引起相应脑供血区发生栓塞性事件,因此AAA被认为是CS或ESUS患者的潜在栓塞来源。Ryoo等在例ESUS患者中发现40例存在AAA,相对于PFO和阵发性心房颤动导致的CS,AAA患者的临床和放射学特征包括伴有血管危险因素的老年患者以及多发性皮质或交界区小梗死。胸降主动脉斑块通过反向主动脉血流可能是导致脑栓塞的潜在原因之一。

美国心脏协会/美国卒中协会卒中二级预防指南认为,对于有AAA证据的缺血性卒中患者,华法林抗凝治疗相对于抗血小板治疗的效果尚不清楚,因此推荐进行抗血小板治疗(Ⅰ级推荐;A级证据)。此外,新型口服抗凝药(NOAC)能否预防AAA患者的缺血性卒中尚不清楚,也没有证据支持使用双重抗血小板治疗预防AAA患者的缺血性卒中。

4.非狭窄性复杂性颈动脉粥样斑块

过去一直将血管狭窄程度作为定义高风险颈动脉粥样硬化性疾病的主要标准,而未引起显著狭窄的颈动脉斑块作为脑栓塞来源的原因一直未能引起重视。ESUS全球注册研究表明,高达79%的患者存在非狭窄性颈动脉斑块。

Freilinger等应用磁共振血管造影进行研究发现,37.5%的ESUS患者在缺血性卒中同侧存在美国心脏协会定义的Ⅵ型颈动脉斑块,最常见的特征是斑块内出血(75%),其次是纤维帽破裂(50%)和腔内血栓形成(33%),而对侧无一例存在Ⅵ型斑块。上述研究提示非狭窄性颈动脉斑块可能是少数ESUS患者的发病机制之一,尤其是复杂性斑块。

然而,非狭窄性颈动脉斑块是否为导致同侧缺血性卒中的原因仍存在争议。Li等对牛津郡血管研究中的例CS患者进行了分析,但未发现非狭窄性斑块与缺血性卒中存在联系,认为非狭窄性斑块与CS之间的因果联系应谨慎解释。同样,最近来自欧洲的一项多中心研究显示,轻至中度颈动脉狭窄(30%～69%)中出现的斑块内出血和纤维帽薄/破裂与同侧脑梗死无关。

上述研究结论的不一致可能与缺乏统一的前瞻性研究标准有关。尽管如此,大部分研究都显示非狭窄的复杂性颈动脉斑块可能是缺血性卒中的原因,如无禁忌证,给予抗血小板聚集及稳定斑块治疗是合理的。将来应进一步探讨双联抗血小板治疗、强化他汀类药物治疗、新兴的PCSK9抑制剂或颈动脉内膜切除术对此类患者的卒中预防效果。

5.肿瘤相关性栓塞

脑血管病是恶性肿瘤的常见并发症之一,缺血性卒中在癌症患者中并不罕见,在其临床病程中有多达15%的患者会发生缺血性卒中,且20%～40%的患者缺乏常见血管危险因素。肿瘤引起卒中的发病机制可能包括:恶性肿瘤代谢产物通过复杂机制引起凝血及纤溶异常导致血液高凝状态;部分肿瘤可产生栓子,作为栓塞源引起栓塞(如心房黏液瘤、肺部肿瘤);颅内肿瘤的局部机械性压迫可引起缺血性改变。

因此,如果肿瘤患者发生缺血性卒中且缺乏常见危险因素,应考虑到肿瘤相关性栓塞的可能。不过,由于此类患者具有传统卒中机制和肿瘤特异性机制的双重作用,因此对其治疗方法尚未形成统一意见。早期的2项临床试验评估了低分子肝素(LMWH)治疗肿瘤患者静脉血栓栓塞的有效性和安全性,但其在肿瘤合并缺血性卒中患者中的疗效尚不清楚。抗凝治疗对于恶性肿瘤相关高凝状态患者是有效的,D-二聚体水平会随时间延长逐渐下降。

但也有研究显示,如果肿瘤性栓塞类型与小血管相关梗死相似,使用抗血小板药代替抗凝治疗也是合理的。最近的一项小样本临床研究表明,NOAC与LMWH治疗肿瘤相关性脑栓塞的临床转归和安全性相似。因此,对于由肿瘤性疾病所致的ESUS患者,如无禁忌证可给予LMWH或NOAC进行治疗。

（出处：国际脑血管病杂志年第4期：～）